Көптеген миелома ауруы туралы

Көптеген миелома (миеломды ауру, ауру Рустицкого-Калера) — қатерлі лимфопролиферативное ауру, сипатталатын инфильтрацией сүйек кемігін плазматическими жасушалары болуымен, моноклонального иммуноглобулин қан сарысуында және/немесе несептегі остеолитическими зақымданған сүйек.
Сәйкес еуропалық-американдық сыныптамасына және сыныптамасына ДДҰ көптеген миелома жатады периферическим В-жасушалық лимфоидным опухолям.
Аурушаңдық көптік миелома
Көптеген миелома 1% — ын құрайды барлық онкологиялық аурулардың және сәл астам 10% барлық гемобластозов. Ауру кездеседі барлық нәсілдер барлық құрлықтарда. Ең төменгі көрсеткіш байқалады Қытайда: 1,0 100 ЖШҚ. АҚШ-та бұл көрсеткіш ерлер мен әйелдер арасында афроамерикандықтарға құрайды және 9,9 6,7 100 000 тұрғынға шаққанда тиісінше. Тұрғындары АҚШ, ақ нәсіл көптеген миелома сирек кездеседі: ерлер арасында — 4,3 және әйелдерде — 3,0 100 000 халыққа шаққанда. Ауру көптеген миеломой Еуропадағы 2000 ж. құрады 1,31, ал Ресейде — 1,24-100 000 халыққа шаққанда. Жасы науқастарды көптеген миеломой көбінесе 40 жастан жоғары, орташа жасы — 69 жыл.

Даму себептері көптік миелома адамда қалады анық емес. Ретінде ықтимал этиологических факторлардың талқылануда мәні иондаушы сәулеленудің генетикалық бейімделу, ұзақ антигенді құрылым ынталандыру, герпес вирусы адам 8-ші типті (HHV-8, ретінде белгілі вирус саркомы Капоши) әсер ететін, улы заттар.
Патоморфологиясы көптік миелома
Морфологиялық субстрат көптік миелома және солитарной плазмоцитомы жиі болып табылады плазмоциты, алайда қатыса алады және плазмобласты. Арасында плазмоцитов, сондай-ақ плазмобластов кездеседі многоядерные. Жеңіліс сүйек кемігін сипатқа ретінде ошақты және диффузды сипатта болады. «Экстрамедуллярных ошақтарында мата плазмоцитомы әдетте көп синусоидов, придающих ісіктері ячеистое құрылысы.
Патогенезі көптік миелома
Қазіргі уақытта көптеген жетекші зерттеушілер деп санайды опухолевая трансформация-лимфоциттер кезінде көптеген миеломе жүреді терминальном орталығында перифериялық лимфоидных органдардың кейін соматикалық гипермутаций реаранжированных гендердің Ig және изотопического ауыстырып-антиденелер синтезінің. Одан әрі плазмобласты және жасушалар жад претерпевшие опухолевую түрлендіру, сол сияқты қалыпты ұқсас жасушалар қайтарылады сүйек кемігі, онда өзара іс-қимыл элементтері костномозгового ортасынан өтіп, соңғы кезең жетілу дейін плазматических жасушалар. Сүйек миында осы плазматические жасушалар қалыптастырады опухолевый тип қабілетті әрі пролиферациясы және тарату.
[Сур.1]

Көптеген миелома
[Сур. 1] Көптеген миелома

Жасушаларына кезінде көптеген миеломе танытады маңызды қасиеттері қалыпты ұзақ мерзімдік плазматических жасушалардың ұрпақтары — В-лимфоциттер, өткен кезең ынталандыру антигенмен соматикалық гипермутаций және изотипического ауыстырып-антиденелер синтезінің. Болжанып отыр», — деп атап жетілу В-жасушалары болып жатқан қателер әкелуі хромосомным транслокациям тарта отырып, гендердің иммуноглобулиндер, атап айтқанда локуса ауыр тізбек (IgH) 14-ші хромосомада облысы 14q32.

Зерттеу, кариотипін миеломных жасушаларының қиын олардың төменгі пролиферативтік белсенділікті анықтау үшін. Ауытқулар кариотипін пайдалану кезінде стандартты цитогенетикалық әдістердің анықталады у 30-50% науқастарда. Әдісін қолдану флуоресцентной будандастыруды in situ (FISH) жүргізуге мүмкіндік береді цитогетические зерттеулер неделящихся жасушаларында. FISH тәсілімен хромосомдық аномалиясы қандай да бір у 89-96% науқастарда миеломой.

Деректер кариологических зерттеулер дәлелдейді хромосомалық тұрақсыздығы, проявляющейся сандық және құрылымдық өзгерістерге хромосомалардың. Тән сандық ақаулары кариотипін кезінде көптеген миеломе болып табылады моносомия 13-ші, трисомия 3, 5, 7, 9, 15 және 19-шы хромосомалардың.
Ең маңызды прогностически маңызы бар ерекше аномалия — ішінара немесе толық делеция ұзын иық 13-ші хромосоманың (13q). Кезінде классикалық цитогенетическом зерттеу делеция немесе моносомия, 13q анықталады 15% науқастарда миеломой, талдау кезінде әдісімен FISH — 39-54% бастапқы науқастар. Делеция қысқа иық 17-ші хромосоманың (17р13) жоғалуына немесе генінің мутацией-супрессора ісік өсудің р53 анықталады у 30-35% бастапқы науқастарды көптеген миеломой және әлдеқайда жиі кеш сатыларында аурудың даму кезінде, сондай-ақ агрессивті ағып өтетін миеломе. Құрылымдық аберрациялар жиі вовлекают хромосоманың 1 (екі иығының), 6q, 1 lq және 14q32 (IgH локусы).

Спецификалық өзгерістер кариотипін кезінде көптеген миеломе жиі сипатталады транслокаций қатысуымен 14q32: t(l, I;14)(ql3;q32), t(4;14)(pl6;q32), t(14;16)(q32;q23). Транслокации тарта отырып, учаскенің 14q32 тамаша ауданы гена, бақылаушы изотопическое ауысу синтез ауыр тізбектердің Ig. Зерттеу әдісімен FISH көрсеткендей, транслокации тарта отырып, облыс 14q32 қандай да бір шамамен 50% бар науқастарды моноклональной гаммапатией түсініксіз генезді (MGUS — monoclonal gammopathies of undetermined significance), 75% — миеломой астам 80% — плазмоклеточным лейкозбен. Болжам бойынша, бұл қайта құру 14q32 патогенезінде маңызы бар көптік миелома себептерінің бірі ретінде, қатерлі трансформация, делеция немесе шойбеков р53 геннің тезірек жауап береді опухолевую прогрессию.

Маңызды рөл процесінде өсу ісіктері ойнайды цитокиндер, секретируемые миеломными жасушалары мен стромальными элементтері сүйек кемігін. Өсуінің негізгі факторы миеломных жасушалар болып табылады интерлейкин-6 (ИЛ-6), секретируемый негізінен стромальными элементтері сүйек кемігін. «Миеломных жасушаларында ИЛ-6, белсенділейді трансдуцерную молекула бар gpl30 жолдары жасушаішілік сигнал беру JAK/STAT және т. б. нәтижесінде, осындай белсендіру жүреді стимуляциясы, пролиферативтік белсенділікті анықтау үшін миеломных жасушалар бір мезгілде күрт төмендеуі, олардың қабілетін апоптотической қаза тапқан.

Фактор некроздың ісіктері-а (ТНФ-а) болып табылады басқа цитокином ойнайтын маңызды рөл өзара іс-қимыл арасындағы опухолевыми миеломными жасушалары мен жасушалары стромы сүйек кемігін. Фактор некроздың ісіктері-а реттейді синтезі молекулалардың адгезии арналған миеломных (LFA-1, VLA-4) және стромальных торларда (ICAM-1, VCAM-1). Нәтижесінде жүреді күшейту адгезии миеломных жасуша — стромальным жасушаларының сүйек кемігін, және, өз кезегінде, өсуіне әкеледі секреция ИЛ-6 костномозговым микроокружением.

Ынталандырушы әсері пролиферацию ісік плазматических жасушаларының кезінде көптеген миеломе көрсете алады және басқа цитокиндер: ГМ-КСФ (GM-CSF), ИЛ-1, ИЛ-3, ИЛ-5, инсулиноподобные факторлар 1 және 2 (IGF-1, IGF-2), өсу факторы гепатоцитов(HGF).

Кейбір цитокиндер ингибируют өсуі миеломных жасушалар. Ең күшті тежегіші өсу плазматических жасушаларының in vitro болып табылады интерферон-7. Интерлейкин-4, сондай-ақ баяулатады пролиферацию миеломных жасушалардың in vivo. Айқын антипролиферативной белсенділікке ие интерферон-а.
Фенотипі қатерлі плазматических жасушаларының екі ерекшелігі бар. Бірінші ерекшелігі процесінде дифференцировка В-лимфоциттер в плазматические жасушалар жүреді жоғалту көпшілігі-желілік маркерлер, екінші ерекшелігі болып табылады сатып алу, саны көп адгезивті құрылымдар.
Ең маңызды иммунологиялық маркермен плазматических жасушалар болып табылады CD138 (синдекан-1) және CD38, сондай-ақ присутствие в цитоплазме Ig (G,A, сирек D, E, L-тізбек). Сонымен қатар, плазматические жасушалары экспрессируют молекулалар адгезии — CD44(HCAM), CD54 (ICAM-1). Экспрессия CD45 — жалпы лейкоцитарного антигенін — төмендейді сатысында плазмоклеточной дифференцировка. Үшін плазматических жасушалардың неғұрлым тән болып табылады үйлесімі жоғары экспрессиясы CD38 төмен экспрессией (немесе оның жоқтығы) CD45. Өкілдігі бұл антигендер (CD38+++, CD44+, CD45+, CD54+, CD138+) және clg болып табылады тән үшін де, қалыпты плазматических жасуша және миеломных.

Негізгі иммунологиялық маркермен, саралауға мүмкіндік беретін ісік және неопухолевые плазматические жасушалары болып табылады антиген CD19. Қалыпты плазматические жасушалары әдетте сақтайды қабілеті экспрессиясын CD19 (бірі ерте-желілік антигендер), ал көпшілігі миеломных жасушалары жоғалтады қабілеті оның экспрессиясы.
Сонымен қатар, жер бетінде миеломных жасушалар жиі анықталады CD58 (LFA-3) мен CD56 (NCAM). Бұл маркерлер, әдетте, қалыпты плазматических торда жоқ қандай да бір.
Айқын экспрессия CD28 анықталады жоғары пролиферативтік белсенділікті анықтау үшін миеломных жасушалар, әдетте профессировании және рецидиві, ауруы, және жоқ қалыпты плазматических жасушаларында.

Осылайша, миеломные жасушалары бар келесі иммунофенотип: CD38+++, CD44+, CD45-/+, CD54+, CD138+, CD56+, CD58+, CD28-/+, clg болса, фенотипі плазматических жасушаларының қалыпты және М ГНГ ұсынылған CD38+++, CD44+, CD45-/+, CD54+, CD138+, CD56-, CD58-, CD28-, clg.

Үлкен мәні патогенезінде көптік миелома беріледі опухолевому ангиогенезу. Миеломные жасушалары синтезируют факторлар эндотелийінің өсу (egf, vegf-vascular endothelial growh factor) және металлопротеиназы (MP) байланыса отырып рецепторлардың жасушаларының стромы, секрециясын ынталандырады, ИЛ-6 мен ТНФ-а. Эксперименттік зерттеулерде көрсетілгендей, бұл egf, vegf және MP күшейтеді процесі неоваскуляризации ісік ықпал етеді пролиферациясы миеломных жасушалар.
Клиникасы көптік миелома
Аурудың клиникалық көріністері түсіндіріледі плазмоклеточной инфильтрацией жілік, сүйек, внекостномозговым таралуына ісіктері және секрецией моноклонального иммуноглобулин.

Кезінде көптеген миеломе жиі байқалады бүйректің зақымдануы. Ол сипатталады протеинурией, бірте-бірте төмендеуімен бүйректің концентрациялық қасиетін дамытумен, созылмалы немесе жіті бүйрек жетіспеушілігі. Бүйрек жетіспеушілігі дамиды у 20-35% науқастарда сәтте диагноз өлімі себептерінің арасында 2 орында кейін инфекция.

Патогенезі бүйрек зақымдануы кезінде көптеген миеломе қиын. Негізгі фактор болып табылады артық секреция жеңіл тізбектерінің иммуноглобулиндер — ақуыз Бенс-Джонс. Секреция бұл ақуыз себеп болуы мүмкін миеломной нефропатия, қарастырылды және аурудың шөгінділер жеңіл тізбектерінің иммуноглобулиндер, бүйрек-канальцевой дисфункция (сатып алынған синдромы фанкони анемия кезінде көрсетілген).

Миеломная нефропатия — ең жиі даму себебі бүйрек жеткіліксіздігі. Реабсорбция жеңіл тізбектерінің иммуноглобулиндер әкеледі де зақымдануына эпителий түтікшелер бұзылуына және олардың функциялары, сондай-ақ білім беру цилиндр ішіндегі түтікшелер, оларды кейіннен обструкцией. Ерекше клиникалық белгілері миеломной нефропатия жоқ. Науқастардың көпшілігінде несепте анықталады моноклоналдық жеңіл тізбектер иммуноглобулиндер және салыстырмалы аз мөлшерде ақуыз. Альбуминурия астам I г/тәу. әдетте байланысты амилоидозы немесе ауруына шөгінділер жеңіл тізбектерінің иммуноглобулиндер.

Ауру кезінде шөгінділер жеңіл тізбектерінің иммуноглобулиндер және амилоидозда жеңіл тізбектер иммуноглобулиндер және олардың фрагменттері құрайды депозиттер бүйректе және басқа мүшелерде. Амилоидные фибриллы қалыптасады, негізінен, А-тізбектерін иммуноглобулиндер анықталады бояу кезінде конго қызыл және электрондық микроскопия. Ауру кезінде шөгінділер жеңіл тізбектерінің иммуноглобулиндер депозиттер құрылады негізінен-тізбектерін иммуноглобулиндер бар аморфты нефибриллярный құрамы мен анықталады гистологическими тәсілдерімен, қабылданған диагностикалау үшін қарастырылды. Клиникалық кезінде бүйректің зақымдануы амилоидозда және аурудың шөгінділер жеңіл тізбектерінің иммуноглобулиндер көрінеді протеинурией, нефротическим синдромы, сирек бүйрек жеткіліксіздігі бар.

Синдромы кезіндегі фанкони анемия кезінде көрсетілген, дамушы кейде науқастарда көптеген миеломой, уытты әсері жеңіл тізбектерінің иммуноглобулиндер шектеледі функциясының бұзылуымен бүйрек өзекшелерін. Бұл синдром байқалады бүйрек глюкозурией, аминоацидурией, гипофосфатемией, созылмалы ацидозом, гипоурикемией және гипокалиемией. Классикалық нефротикалық синдромның белгілері: ісіну, гиперхолестеринемия, — әдетте, жоқ. Синдромы фанкони анемия кезінде көрсетілген әдетте жүреді остеомаляцией.

Сонымен протеинурия Бенс-Джонс бүйрек қызметінің жеткіліксіздігінің дамуына кезде көптік миеломе ықпал етеді, және басқа да факторлар: гиперурикемия ыдыраған кезде үлкен массасы ісіктері, дегидратация, гиперкальциемия, гемодинамикалық бұзылулар анемиямен байланысты немесе гипервязкостью плазма. Инфекция, зәр шығару жолдарының сирек болып табылады өзіндік даму себебі бүйрек жетіспеушілігі, бірақ қосылу оның күрт нашарлатады болжамы.

Бүйрек функциясы бар науқастарда көптеген миеломой мақсаты кез келген дәрілік препараттың бағалануы тиіс ескере отырып, ықтимал нефротоксического. Пайдалану бірқатар дәрілік заттар аминогликозидтер, амфотерицина, стероидтік емес қабынуға қарсы заттардың препараттарды, тежегіштерін ангиотензинконвертазы, ацикловир себеп болуы мүмкін даму бүйрек жеткіліксіздігі.

Диагнозды көптік миелома аулақ енгізу рентгеноконтрастных препараттарды, өйткені олардың қатысуымен орын алуы мүмкін жоғалту ақуыз Бенс-Джонс бүйрек өзекшелеріндегі баяу сүзіліс кейіннен қайтымсыз анурией, әсіресе зақымдалған науқастар.

У 10-15% науқастарда көптеген миеломой амилоидоз дамиды. Зақымданады, негізінен, бай, коллаген органдары мен тіні: адвентиция қан тамырларының, жүрек бұлшық еті, тілі, дерма, жүйке қантамыр, жүйке, сіңір, буын. Ең жиі көріністері: әлсіздік, шаршағыштық, дене салмағының төмендеуі. Амилоидоз бауыр және көкбауыр әдетте білінбейді, бірақ жүруі мүмкін гепатоспленомегалией.

Дамыту қарастырылды науқастарда көптеген миеломой мүмкін заподозрено кезінде макроглоссии, геморрагическом синдромы, синдромы карпального арна, жүрек жеткіліксіздігі, нефротическом синдромы, түрлі дерматоз, артралгиях с деформацияларын буындардың, диспепсиялық бұзылулар, көздің қасаң қабығының дистрофиясы. Бүйрек жетіспеушілігі жатады кеш көріністеріне қарастырылды. Диагноз қою үшін қарастырылды қажет гистологиялық материалды зерттеу кезінде алынған биопсия тік ішектің шырышты қабатының, не зерттеу аспирата тері астына май алдыңғы құрсақ қабырғасының.
Ауру кезінде шөгінділер жеңіл тізбектерінің иммуноглобулиндер депозиттер өкпе-тізбектер құрылады ғана емес, бүйректе, бірақ және басқа да органдарда, көбінесе жүрек, бауыр, жүйке жүйесі, асқазан-ішек жолында. Ауру ағады, қандай да бір спецификалық симптомдары, сондықтан сирек диагностикаланады клиникалық.
Жоғары деңгейі қойылтылған сарысулық иммуноглобулиндер, келісілген өнімдерді моноклонального ақуыз, өсуіне әкелуі мүмкін қан тұтқырлығын, ол белгілі бір деңгейге жеткенде болады себебі әртүрлі асқынулар. Синдромы гипервязкости жиі науқастарда дамиды көптеген миеломой жоғары деңгейде моноклоналды IgA немесе IgG3 бейім полимерлеу. Клиникалық көрінісі осы синдромның сипатталады кровоточивостью, ретинопатией тән пламенеющими ұйыған, көктамырларының кеңеюі, парестезиями, Рейно синдромы. Микроциркуляцияның бұзылуы қан тамырларында, ми себеп болуы мүмкін неврологиялық бұзылыстар дейін парапротеинемической кома.

Бірі жиі клиникалық көріністері көптік миелома болып табылады, түрлі неврологиялық симптоматика. У 10-20% науқастарда басында немесе барысында аурудың байқалуы мүмкін жұлын компрессиясы. Бұл асқыну болуы мүмкін байланысты сдавлением жұлын фрагменттерімен дененің сынған омыртқа немесе экстрадурально орналасқан ісіктері. Клиникалық компрессиясы жұлын көрінеді радикулярными ауырады, бұлшықет әлсіздігімен, парезами немесе параплегиями төменгі аяқ-қол функциясының жамбас органдары.

Басқа неврологиялық асқынулар жиі кездеседі корешковые ауырсыну және шеткі нейропатия. Бас сүйекішілік плазмоцитомы, ерекше зақымдануы, жұмсақ және паутинной қабықтарын, сондай-ақ черепных нервтердің сирек кездеседі. Клиникалық жеңіліс ми қабықтарының көрінеді қажырлы бас ауруы. Корешковые ауырсыну пайда болады, негізінен кеуде немесе бел-крестцовом бөлімдерінде омыртқа. Олар шақырылуы мүмкін компрессией нервтердің зақымдануы кезінде немесе қираған омыртқа, сондай-ақ плазмоклеточной инфильтрацией корешков.

У 5-15% науқастарда көптеген миеломой байқалады, шеткі нейропатия. Даму механизмі осы асқынулар нəтиже. Нейропатия көрінеді бұза тактильдік және ауырсыну сезімталдығы, парестезиями, бұлшықет әлсіздігімен, онемением, ауырады. Көріністері нейропатия, әдетте, симметричны. Кезінде гистологиялық зерттеу анықталады дегенерация және демиелинизация аксонов, ал кейбір жағдайларда — шөгінділер амилоида. Ретінде ықтимал себептерін, даму нейропатия талқылануда уытты әсер аксоны парапротеина, иммундық кешендер, метаболикалық факторлар, дәрілік препараттарды (винкристин, цисплатина). Жағдайлары остеосклеротической миелома с полинейропатией, органомегалией, эндокринопатией және зақымданған тері ретінде сипатталады POEMS-синдромы (Р — polyneuropathy Туралы — organomegaly, Е — endocrinopathy, М — M-protein, S — skin).

У 5-13% науқастарда көптеген миеломой анықталады, гепатомегалия немесе спленомегалия. Жағдайлардың жартысында ұлғайту органдардың байланысты ерекше плазмоклеточной пролиферацией. Жеңіліс лимфа түйіндері кеңейтілген сатысында көптік миелома сирек кездеседі және кем 0,5% — ға өсті. Ерекше жеңіліс асқазан көрініс болуы мүмкін түрінде шоғырлы процесін, жарасына немесе плазмоцитомы. Ісік плазмоклеточные инфильтраттар дамуы мүмкін іс жүзінде барлық органдар, бірақ сирек байқалады клиникалық.

Бірқатар себептерге байланысты, және ең алдымен басу синтезінің қалыпты иммуноглобулиндер, науқастарда көптеген миеломой төмендетілді қабілеті куаныш. Жиілігі инфекция кезінде осы аурудың 15 есе жоғары сау адамдар. Инфекциялық асқынулар болып табылады өлімінің негізгі себебі науқастардың көптеген миеломой. Ең жиі дамитын пневмония және зәр шығару жолдарының инфекциясы.

Соңғы онжылдықта үшін кеңінен енгізу, клиникалық практикаға әдісті жоғары дозалы химиотерапия, сондай-ақ пайдалануға байланысты глюкокортикоидтардың жоғары дозада байқалады жиілігін даму саңырауқұлақ жұқпалы. Сонымен қатар, өсті сырқаттанушылық опоясывающим герпесом және пневмониямен, шақырылатын Pneumocystis carini. Қызба жоқ көрінетін жұқпалы себептері, сондай-ақ басқа да интоксикация симптомдары (Б-белгілері) көптік миеломе байқалады өте сирек.